ALC-0315，即((4-羟基丁基)氮杂二基)双(己烷-6,1-二基)双(2-己基癸酸酯)（CAS 2036272-55-4，分子式C48H95NO5，分子量766.3），是一种结构优化的可电离氨基脂质，辉瑞/BioNTech COVID-19 mRNA疫苗BNT162b2脂质纳米颗粒（LNP）的核心组分。

mRNA疫苗的递送系统是mRNA疗法开发中的关键挑战之一，而脂质纳米颗粒（LNP）是最广泛使用的mRNA递送载体。LNP通常由阳离子或可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和PEG化脂质组成。其中，新一代可电离脂质ALC-0315与SM-102的诞生，直接促成了两种有效COVID-19 mRNA疫苗（BNT162b2与mRNA-1273）的快速发展。

1. 基本理化性质

ALC-0315的正式化学名称为[(4-Hydroxybutyl)azanediyl]di(hexane-6,1-diyl) bis(2-hexyldecanoate)，其具体理化参数如下：分子式为C₄₈H₉₅NO₅，分子量为766.3，外观呈淡黄色至无色油状液体，纯度规格可达≥97%，建议存储条件为-20°C。在结构特征上，该化合物含有叔胺基团，并通过两个可生物降解的酯键连接支链尾部，其结构包含两条可生物降解的2-己基癸酸酯尾部。从化学类别上看，ALC-0315属于可电离（离子化）氨基脂质，其叔胺基团可在生理pH条件下质子化，产生铵阳离子，从而与带负电荷的mRNA结合，这是其作为脂质纳米颗粒核心组分实现核酸递送功能的关键结构基础。

2. 在脂质纳米颗粒递送中的应用

2.1 LNP递送系统的关键功能

ALC-0315可与其他脂质协同构建LNP，其阳离子特性使其能与带负电荷的核酸结合，是LNP传递系统的核心成分。与具有永久正电荷的阳离子脂质（如DOTMA、DOTAP）不同，ALC-0315作为可电离脂质在生理pH下保持中性，仅酸性环境（如内体）下质子化。这种特性降低了毒性并延长了循环半衰期，同时在酸性pH下的质子化既方便在酸性缓冲液中浓缩封装mRNA，又有助于mRNA从内体中逃逸。

2.2 在BNT162b2疫苗中的组成配比

BNT162b2疫苗的LNP由可电离脂质ALC-0315、胆固醇、两性磷脂DSPC和PEG化脂质ALC-0159以摩尔比例46.3:42.7:9.4:1.6组成。mRNA-1273（Moderna）则使用SM-102，两种脂质均为单电荷可电离脂质。这些纳米颗粒的直径约为80–100 nm。

2.3 作用机制与生物降解性

ALC-0315含有叔胺，在低pH下可质子化而带正电荷，其烃链通过可生物降解的酯基连接，从而在mRNA递送后实现安全清除。ALC-0315的支链烃链结构可优化非层状相的形成和mRNA递送效率。在疫苗中，ALC-0315确保疫苗高效组装、保护mRNA免于过早降解、并促进核酸在内胞吞作用后释放至细胞质中进行后续加工。

3. 合成研究

3.1 原始专利路线（还原胺化）

原始专利（Acuitas）路线采用还原胺化策略：1,6-己二醇与2-己基癸酰氯酰化得到单酯，经PCC氧化为醛，再通过sodium triacetoxyborohydride（STAB-H）还原胺化得到ALC-0315，但该步收率仅15%。

3.2 连续流合成工艺

Wolf等人开发了四步串联的连续流合成路线，总收率20%，产能7 mmol/小时。该工艺中，1,6-己二醇与2-己基癸酰氯在T型混合器100°C反应4分钟完成酰化，随后与TMATAB-H及4-氨基丁醇在室温反应16分钟生成ALC-0315。该方法的提出源于2021年初辉瑞疫苗生产中ALC-0315的规模化生产与纯化瓶颈。

3.3 氢借用法催化合成

2026年发表的研究采用Ir催化的氢借用法（hydrogen borrowing catalysis），将脂肪酸醛合成和双重还原胺化在一锅法中同时进行，显著提高了ALC-0315的收率，改善了步骤经济性，并避免了原始工艺中剧毒试剂（如含Cr(VI)的PCC）的使用。

4.4 其他合成改进

• Boldyrev等人（2023）报道了一种简单经济的合成方法，通过HPLC分析验证了产物与ALC-0315参照样的一致性。
• Atwood等人（2024）采用脂肪酸醛亚硫酸氢盐加合物作为纯化手段，以固相加合物形成和过滤替代色谱分离，实现了更易规模化的合成。

5. 结论与展望

ALC-0315作为BNT162b2疫苗LNP的核心可电离脂质，凭借其在生理pH中性、酸性环境质子化、可生物降解酯链和高效内体逃逸等特性，成为mRNA递送技术的重要里程碑。未来，随着连续流合成和氢借用催化等绿色、高效合成路线的完善，ALC-0315有望在更广泛的核酸药物和基因治疗领域得到应用。

本文引用地址：https://www.perfemiker.cn/product/2002338.html

联系方式：4006087598